يُعد إنزيم Glycogen synthase kinase-3β (GSK-3β) هدفاً علاجياً رئيسياً لمرض آلزهايمر، إلا أن تحديد مثبطات آمنة وقادرة على اختراق الحاجز الدموي الدماغي لا يزال أمراً صعباً. هدفت هذه الدراسة إلى اكتشاف مثبطات جديدة لـ GSK-3β تكون نشطة في الجهاز العصبي المركزي، وذلك باستخدام مسار حسابي متعدد المراحل وصارم.دمجت خطة العمل بين النمذجة الفارمكوفورية القائمة على المرتبطات (Ligand-based) والقائمة على التركيب (Structure-based)، والفرز الافتراضي لقاعدة بيانات ZINCPharmer، والالتحام الجزيئي بواسطة AutoDock Vina، وتصفية الخصائص الدوائية (ADME) واختراق الحاجز الدموي الدماغي (BBB) باستخدام برنامج SwissADME، والتنبؤ بالسُمّية باستخدام ProTox-3.0، والتأكد من النتائج عبر محاكاة الديناميكا الجزيئية لمدة 100 نانوثانية مع حسابات الطاقة الحرة MM/GBSA و MM/PBSA.أسفر الفرز الفارمكوفوري باستخدام حد أقصى للـ RMSD يبلغ $\le 1.0 \text{ Å}$ عن تحديد 1,085 مرشحاً من النمذجة القائمة على المرتبطات و36 مرشحاً من النمذجة القائمة على التركيب. وبعد تصفية الالتحام الجزيئي وإمكانية التطوير الدوائي، تم إعطاء الأولوية لمرشحَين قادرين على اختراق الحاجز الدموي الدماغي:SB1: مرشح قائم على التركيب (الجرعة القاتلة للنصف المتوقعة $\text{LD}_{50} = 2500 \text{ mg/kg}$، فئة السُمّية 5).LB1: مرشح قائم على المرتبطات (الجرعة القاتلة للنصف المتوقعة $\text{LD}_{50} = 521 \text{ mg/kg}$، فئة السُمّية 4).أكّدت محاكاة الديناميكا الجزيئية استقرار الترابط لكلا المركّبين. وأظهر تحليل MM/GBSA طاقات ترابط حرة مواتية لـ SB1 (بقيمة $-27.68 \text{ kcal/mol}$) و LB1 (بقيمة $-25.74 \text{ kcal/mol}$)، حيث تفوق كلاهما على مركب المرجع المتبلور معاً (والذي سجل $-8.75 \text{ kcal/mol}$).تحدد هذه النتائج المركّبين SB1 و LB1 كمركبات رائدة واعدة، آمنة، وقادرة على اختراق الدماغ لتثبيط GSK-3β، ومؤهلة للتقييم والتأكيد التجريبي في علاج مرض آلزهايمر.